体外释放试验

2023-05-29 | 热点项目 作者：小编

体外释放试验是药学领域中的一种实验方法，主要用于评价局部用药制剂中药物的释放速率。通俗地说，就是在实验室中通过某种设备系统，模拟人体皮肤的特性和药物在皮肤上贴敷后释放出来的情况，来检测药物的释放速率。


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一、体外释放试验应用

该方法的主要应用领域是药品研发和生产过程中，对于各种局部用药制剂进行质量控制和性能评估。例如，很多化妆品、止痛贴、贴片、皮肤科仿制药等局部用药产品，在上市前都需要经过体外释放试验的检测来保证其质量和功效。此外，该方法还可以为一些新型药物和治疗方案的开发提供帮助和支持。


二、体外释放试验种类


根据具体的应用场景和实验需求，体外释放试验可以分为多种类型，如Franz扩散池法、美国药典第四法——流通池法、动态浸泡细胞法、改良的半固体容纳法、 中国药典的桨碟法等等。其中最常用的是Franz扩散池法，其原理是将待测药品置于扩散池上方的人工膜上，再将接受液置于下方的人工膜下面，通过采集接受液中药物的浓度变化来计算药物的释放速率。最终得到的数据可以通过绘制释放速率随时间变化的图像来评估药物的性能和质量。


三、体外释放试验的原理


 理论上，体外释放试验的原理，就是将制剂处于释放控制过程中时，计算和了解释放与时间的平方根（t） 呈比例， 因为释放来自衰减范围内（Higuchi 方程） 。


以最为常见的Franz扩散池系统为例。该系统由一个置于扩散池内的受试品和用于接受释放药物的液体组成。受试品置于扩散池的开放供体腔人工膜上方，采样液置于接受腔人工膜的下方。通过采集接受液中药物的浓度变化来计算药物的释放速率。


具体操作时，首先将含药物的受试品放置于扩散池中的人工膜上方，并与接受相连通，然后样品被封闭，以确保样品不受外界干扰。随着时间的流逝，药物会从受试品中逐渐释放出来，经过人工膜进入接受液中。接受液中药物的浓度会不断增加，最终达到一个平衡状态。


在药物释放过程中，需要定期采集接受液样品，测定样品中药物的浓度。通过不同时间点的多次采样和测定，可以得到药物释放速率随时间的变化曲线。最终，通过对数据进行分析，可以计算出药物的释放速率和药物释放量等参数，并绘制相应的药物释放曲线图。


通过体外释放试验，我们可以更准确地评估局部用药制剂中药物的释放速率、药效、稳定性等性能指标，以便精确控制产品质量，保证其在市场上的安全和有效性。



四、体外释放试验设计及要求：


体外释放试验设计的基本要求：

局部用药制剂的体外释放方法是基于开放扩散池系统， 如 Franz扩散池系统，通常安装了 人工膜。 受试品置于扩散池的开放供体腔人工膜的上侧， 采样液置于接受腔人工膜的另一侧。 通过测定连续收集的接受液样本， 检测药物从局部用药透过人工膜的扩散。


从下面这几个方面讲，扩散池系统要求、人工膜要求、接受液介质要求、样本量要求、采样时间要求、样本分析要求具体如下


1.扩散池系统要求：该扩散池系统是一个带有标准开帽式毛玻璃样表面的系统，直径为25毫米。它拥有15毫米的注入孔，能够实现稳定可控的温度、湿度和压力等试验条件，并且具有良好的密封性能。该系统的大小和样品数量相匹配，以确保试验数据的精度和可靠性。


2.人工膜要求：适当的人工膜应具有一定的渗透性，以模拟皮肤的特性。聚砜、醋酸纤维素/尼龙混合酯或聚四氟乙烯70μm膜等都是商业化的惰性人工膜选择。这些人工膜的大小适合扩散池的直径（即上文提到的25mm），同时还要考虑到受试品特性和实验目的等多种因素，比如选择合适的材料、厚度和孔径等。


3.接受液介质要求：根据药物溶解性和特性选取适宜的接受液介质非常重要，以确保药物与介质的相容性。水性缓冲液适用于水溶性药物，而含水醇介质适用于水溶性较差的药物。需要保证介质能够稳定地维持温度、pH值等参数，以保证试验的准确性和可重复性，并且还要考虑是否有吸收和代谢的影响。


4.样本量要求：为了满足统计学要求，建议进行多次反复实验，至少需要测定6个样本来确定皮肤局部用药的特征释放率。样本数量必须符合统计学要求，以确保数据的可靠性和准确性。


5.样本使用要求：将约300毫克的半固体制剂均匀置于人工合成膜上，并保持封闭状态，以防止溶液蒸发和成份改变。这对应于没有剂量限定的情况，需要确保每个样本的使用方法和量相同并且均匀。


6.采样时间要求：采样时间必须恰当，所选时间间隔应该足够短，以捕捉药物释放动力学的变化规律。建议在一个适当的时期内多次采样（至少5次），以便产生足量释放的特征和确定药物的释放率。在为期6个小时的研究期间内，采样次数不少于5次，即采样时间为30分钟、1、2、4和6小时。不同制剂采样时间可能会有所不同。每个采样点取样后应补充新鲜的接受相液体，以便整个实验过程中人工膜的下表面始终保持与接受相接触。


7.样本分析：对采集到的样本进行严格的检测和分析，包括药物浓度、溶剂残留等参数的测试，并结合相应的计算方法，计算出药物的释放速率、释放量等参数。需要采用适当验证的特异且灵敏的分析方法进行样本分析，以确定药物浓度和药物释放量，并进行质量控制和验证，以保证数据的可靠性和实验结果的准确性。


8.体外释放率计算及比较设计要求


体外释放率的计算与比较研究需要遵循特定的设计要求。首先，将药物的单位面积释放量（mcg/cm2）相对于时间平方根进行绘图，得到一条直线。这条直线的斜率（回归）即代表了该制剂的释放速率。其次，为计算受试制剂批次的中位体外释放率与参比制剂的中位体外释放率比值的90%置信区间，需要满足以下要求：90%置信区间应在75% ~ 133.33%的限度范围内。


为了消除运行之间存在的系统差异，确保比较结果不偏差，常用6个扩散池的体外释放测试设备，并在每次运行中将比较研究所用的两种制剂分别放入测试设备，采用体外释放的方法进行比较研究。可采用系统性或随机的方式将参比制剂和受试制剂分配至扩散池，即可以更改每个连续运行的模式，也可以投掷硬币或使用其他随机机制。如果使用非标准化设备，仍应遵循在同一次运行中包括受试制剂与参比制剂的原则。如果非标准化设备只有1个扩散池，则应在获取了一种制剂的所有检测数据后，混合运行受试制剂与参比制剂，而不是先获取一种制剂的全部检测数据，再获取另一种制剂的全部检测数据。


最后，对于采集到的数据，需要进行严格的分析和计算，以确定每种制剂的体外释放率和比较结果的置信区间，确保实验结果可靠准确。



五、总结

外释放试验是一种用于评估药物在特定条件下的释放行为的实验。通过模拟药物在人体内的释放过程，体外释放试验可以帮助科学家确定药物的释放速率、稳定性、组织亲和力、渗透性和毒性等特性。因此，体外释放试验在药物研发、制造和质量控制等环节中都有着非常重要的作用。具体来说，其重要性表现在以下几个方面：


1.指导药物的正确应用：药物在人体内的释放特点对其疗效和毒性有重要影响。通过体外释放试验，可以获得药物在不同时间点和剂量下的释放速率和强度数据，从而更好地指导药物的使用方法和剂量调整，提高治疗效果和减少不良反应发生的风险。


2.优化药物的性能：体外释放试验还可以帮助药物科学家评估和优化药物的性能，包括改进药物的吸收、转运和代谢等特性。这些优化可以提高药物的疗效和安全性，降低不良反应的发生率，从而更好地保障患者的健康和安全。


3.提高药物研发效率：通过体外释放试验，科学家可以快速筛选出具有良好体外释放特性的药物候选物，缩短药物研发周期和降低研发成本。此外，体外释放试验还可以为药物安全性评估和临床前试验提供重要数据支持，进一步加快药物开发进程。


综上所述，体外释放试验在药物研发、制造和质量控制中都具有不可替代的重要性。它可以帮助科学家获得药物的关键性能指标数据，优化药物的性能和辅助临床使用，提高药品的疗效和安全性，同时也可以加快药物研发进程，降低研发成本。因此，体外释放试验是现代药学领域中必不可少的一部分。


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